Abstrakt

Pathologische Narben-umfassendhypertrophe Narben (HS)​ undKeloide-stellen abnormale Wundheilungsreaktionen dar, die durch übermäßige Fibroblastenproliferation und Kollagenablagerung gekennzeichnet sind. Konventionelle Therapien (physikalisch, pharmakologisch, chirurgisch) weisen jeweils erhebliche Einschränkungen auf. Intraläsionale Injektionen über Injektionsnadeln sind zwar häufig, haben aber auch NachteileSchmerzen, schlechte Patientencompliance, ungleichmäßige Medikamentenverteilung und Gewebetrauma. Mikronadeln (MNs) haben sich als transformatives Mittel erwiesenTransdermales Arzneimittelabgabesystem (TDDS)​ das die Barriere des Stratum Corneum überwindet und ermöglichtschmerzlos, gleichmäßig, hohe -Bioverfügbarkeit​ Medikamentendeposition mit minimaler Invasivität. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die MN-Klassifizierung, ihre wachsende Rolle bei der Behandlung pathologischer Narben-die Arzneimittelverabreichung, Gentherapie, photodynamische Therapie (PDT) und Kombinationsstrategien umfasst-und ihr neues Potenzial inFrühzeitige Narbenprävention.

1. Einleitung: Die Herausforderung der pathologischen Narbe

Pathologische Narben entstehen, wenn die Wundheilungskaskade in eine übermäßige Fibrose übergeht. Während mäßige Narbenbildung eine normale reparative Reaktion ist, wird sie durch eine fehlerhafte Signalübertragung in HS- oder Keloid-Zustände umgewandelt-, die die Ursache sindFunktionsbeeinträchtigung, Entstellung, Schmerzen und Juckreiz. Zu den aktuellen Behandlungsmodalitäten gehören Physiotherapie, Pharmakotherapie, Biologika und Chirurgie, aber jede ist durch Wirksamkeitsobergrenzen oder Nebenwirkungen eingeschränkt.

Aus diesem Grund wird die Pharmakotherapie bevorzugtKosteneffizienz und Komfort, doch das undurchlässige Stratum corneum schränkt die Bioverfügbarkeit topischer Arzneimittel erheblich ein. Die intraläsionale Injektion umgeht diese Barriere, führt jedoch einNadelphobie, Injektionsschmerzen, variable Medikamentenausbreitung und Gewebeschäden. MNs beheben all diese Mängel: Sie erstellen einheitliche Mikrokanäle mitminimale Nozizeptor-Einbindung, Selbstverwaltung-ermöglichen und erreichenüberlegener Drogenkonsum​ ohne First-{0}}Pass-Metabolismus oder gastrointestinalen Abbau.

2. Klassifizierung von Mikronadeln

Basierend auf den Mechanismen der Arzneimittelabgabe werden MNs in fünf Haupttypen eingeteilt:

3. Mikronadeln in pathologischen NarbenBehandlung

3.1 Medikamentenfreie (mechanische) MN-Therapie

Bemerkenswerterweise können MNs sich anstrengentherapeutische Wirkung ohne Zusatznutzen-rein durch kontrollierte mechanische Modulation des Hautgewebes.

Yeo et al.​ entwickelte ein wirkstofffreies festes MN-Array, das daraus hergestellt wurdeFlüssigkristallpolymer (LCP). Getestet an einem Rabbit-Ear-HS-Modell, hat es erreicht83,3 % Hemmung der Hautverdickung.

Tan et al.​ hat in einer kontrollierten Studie gezeigt, dass der Konsum drogenfreier fester MNs signifikant länger dauertereduziertes Keloidvolumen​ und damit einhergehend gelindertSchmerzen und Juckreiz.

Zhang et al.​ konstruiert aSeidenfibroin fest MN​ und identifizierte den zugrunde liegenden Mechanismus: die Herunterregulierung des mechanosensitiven GensANKRD1Dies deutet auf eine verringerte Kontraktilität der Fibroblasten und eine verminderte mechanische Belastung hin. Das MN unterdrückte das weiterIntegrin-FAK-Signalachse, herunterregulierenTGF- 1, -SMA, Kollagen I und Fibronektin-was zu messbaren Verbesserungen der Narbenfarbe, -dicke und -härte führt.

Eine vergleichende Studie über7 Materialien​ (PMMA, PU, ​​PC, PLGA usw.) in Kaninchenohren zeigten bei allen MN-Gruppen eine signifikant verringerte Narbendicke. PMMA-MNs hemmten die Kollagenablagerung, -SMA, Ki-67 und TGF- 1-mRNA; PU unterdrücktes Kollagen, -SMA und Ki-67; PC-zielgerichtetes Kollagen, Ki-67 und TGF- 1; PLGA reduzierte Kollagen, -SMA und TGF- 1-was dies beweistDie Materialauswahl beeinflusst direkt die antifibrotische Wirksamkeit.

3,2 MN-Assistierte Pharmakotherapie

Kortikosteroide

Triamcinolonacetonid (TAC)-beladene DMNs reduzierten effektiv das Narbenvolumen und regulierten TGF- 1 und Kollagen I herunter.

Decker et al.​ behandelte 5 Verbrennungspatienten mit HS mitBetamethason-beladene DMNs; alle zeigten deutliche ReduzierungenPOSAS (Patient and Observer Scar Assessment Scale)​ punktet mitKeine gemeldeten Schmerzen.

Chen et al.​ geliefertVerbindung Betamethason​ über Hydrogel-MNs in einem Kaninchenmodell, wodurch eine Reduzierung des Narbenvolumens, eine Unterdrückung von Kollagen I/III und TGF- 1, eine ausgezeichnete Biokompatibilität und eine kontrollierte Freisetzung erreicht werden.

Kombination: Kortikosteroide + Verapamil

Zhang et al.​ co-geladenTAC + Verapamil(ein Kalziumkanalblocker, der Entzündungen und die Kollagensynthese hemmt) in DMNs. Die Kombination übertraf jedes Medikament allein bei der Reduzierung der Narbendicke und der TGF- 1-Expression.

Kortikosteroide + Botulinumtoxin A + HA

Eine klinische Studie zeigte, dass nach-intraläsionaler Steroidinjektion die MN-vermittelte Abgabe vonBoNT-A + Hyaluronsäure​ sorgte für synergistische antifibrotische Wirkungen und milderte gleichzeitig steroidbedingte Nebenwirkungen und reduzierte das Wiederauftreten von Keloiden.

5-Fluoruracil (5-FU)

Park et al.​ CMNs für die Lieferung verwendet5-FU-beladene Nanopartikel​ in Keloide-zeigt eine schmerzlose Selbstverabreichung-und eine wirksame Hemmung der Keloidfibroblasten.

A ROS/MMP-responsiver MN​ erreichte eine anhaltende 5-FU-Freisetzung, eine unterdrückte Fibroblastenproliferation, eine verringerte Kollagenablagerung unddie pathologische Narbenmikroumgebung umgestaltet​ durch Auffangen von ROS und Abbau von MMPs.

Yang et al.​ entworfen aDoppelschicht MN​ mitzweiphasige Freisetzung: schnelle TAC-Freisetzung (Phase 1) + anhaltende 5-FU-Freisetzung (Phase 2). Dieses duale Wirkstoffsystem maximierte die Synergie und reduzierte die Fibroblastenaktivität, die Kollagenablagerung, das Narbenvolumen, TGF- 1 und Kollagen I erheblich.

Bleomycin

Xie et al.​ entwickelte Bleomycin-beladene DMNs, die die Apoptose von Fibroblasten induzierten und TGF unterdrückten- 1. Die Wiederherstellung der Hautbarriere erfolgte innerhalb3 Stunden, was die minimale Invasivität bestätigt.

Tranilast

Chien et al.​ geladenTranilast​ (ein Antiallergikum mit antifibrotischer TGF- 1-Hemmung) in MNs für Kaninchenohr-HS. Ergebnisse: Reduziertes Narbenvolumen und herunterreguliertes TGF- 1, Kollagen I und -SMA-überwinden die schlechte Löslichkeit und orale Toxizität von Tranilast.

Losartan

Huang et al.​ gekapseltLosartan​ (orale Anwendung begrenzt durch Hypotonierisiko) in DMNs, wodurch eine wirksame Hemmung der Fibroblastenproliferation/-migration und eine Herunterregulierung von TGF- 1, IL-6 und Kollagen I in Kaninchenmodellen erreicht wird.

Traditionelle Chinesische Medizin (TCM)

Schikonin-DMNs (Ning et al.): unterdrückte die Lebensfähigkeit von HS-Fibroblasten und die narbenbedingte Proteinexpression.

Protocatechualdehyd-DMNs (Hao et al.): induzierten die Apoptose von Fibroblasten, reduzierten Kollagen und hemmten die Angiogenese.

Gallussäure + Quercetin​ biphasische DMNs (Chen et al.): frühe GA-Freisetzung verzögerte Proliferation; späte QU-Veröffentlichung gespülte ROS. Gemeinsam regulierten sie narbenbezogene Gene herunter und hemmten die Keloidbildung.

3,3 MN-Vermittelte Gentherapie

Die Gentherapie korrigiert eine fehlerhafte Genexpression, es bestehen jedoch weiterhin Hindernisse für die Verabreichung. MNs bieten einen idealen transdermalen Kanal.

Meng et al.​ geladenmiRNA-modifizierte funktionalisierte Exosomen​ in DMNs. Das System reduzierte die HS-Dicke, verbesserte die Fibroblastenverteilung und die Kollagenausrichtung und regulierte es herunterTGF- 2, -SMA und p-Smad2/3.

Wang et al.​ eingebettetTGF- RⅠ siRNA​ innerhalbUpconversion-Nanopartikel (UCNPs)​ innerhalb MNs. Bei Nahinfrarotanregung wurde siRNA in die Dermis freigesetzt, wodurch die Ziel-mRNA zum Schweigen gebracht und die Hyperproliferation von Fibroblasten sowie die Kollagenüberproduktion gehemmt wurde.

3,4 MN-Assistierte photodynamische Therapie (PDT)

Die Wirksamkeit der PDT wird durch eine schlechte Penetration des Photosensibilisators eingeschränktschützende Autophagie.

Huang et al.​ kombiniert aHyaluronidase-beladenes MN​ (Verbesserung der 5-ALA-Penetration) mit aMetformin-geladen MN​ (Hemmung der Autophagie). Die Synergie verstärkte die PDT-Zytotoxizität, reduzierte das Narbenvolumen und regulierte Kollagen I und TGF herunter- 1.

Chen et al.​ gekapselt aphotokatalytischer Photosensibilisator + Chloroquin​ (Autophagie-Hemmer) in hoch-starken MNs. Die direkte Abgabe in tiefes Gewebe steigerte die ROS-Erzeugung und die antifibrotische Wirkung, validiert in Kaninchen-HS-Modellen.

3,5 MN kombiniert mit anderen Modalitäten

Ferroptose-MN induzierend​ (Zhao et al.): In ZIF-8 MNs eingekapselte Silbernanocluster und Trigonellin wurden ausgelöstFerroptose-vermittelte synergistische HS-Therapie in Kaninchenmodellen.

MN + Sonophorese​ (Yang et al.): Die durch Ultraschall-verstärkte MN-Verabreichung verbesserte die Eindringtiefe des Arzneimittels in Keloidgewebe erheblich.

MN + Elektroporation​ (Krina et al.): Erfolgreiche Behandlung eines Keloidpatienten-mit drastisch verbesserter TAC-Penetration bei gleichzeitiger Minimierung der Schmerzen.

4. Mikronadeln in pathologischen NarbenVerhütung

Früherkennung und präventive Intervention sind die ultimativen Ziele bei der Narbenbehandlung. MNs ermöglichen beides.

4.1 Früherkennung über MN-gelieferte Sonden

Miao et al.​ entwickelte einefluoreszierende molekulare Sonde im nahen-Infrarotbereich​ aktiviert durchFAP-​ (in Keloidfibroblasten überexprimiert). MN-unterstützte Zustellung aktiviertPräzise Identifizierung von Keloidfibroblasten vor der vollständigen Entwicklung der Läsion.

Zheng et al.​ entworfen aNukleinsäure-basierte molekulare Sonde​ Lieferung über biologisch abbaubare MNs zur Überwachung und RegulierungCTGF-mRNAin dermalen Fibroblasten. Freigesetzte siRNA unterdrückte TGF- RⅠ → reduzierte CTGF → verhinderte eine übermäßige Kollagenablagerung.

4.2 Prophylaktische Gen-Stummschaltung

Chun et al.​ erstellt aTyramin-modifizierte Gelatine/SPARC siRNA-Nanokomposit MN. SPARC treibt die Fibrose durch Kollagenüberproduktion voran. Dieses MN brachte SPARC in Mäusewundemodellen zum Schweigen.Reduzierung der Kollagenablagerung während der Heilung, ohne Immunreaktionen auszulösen-pathologische Narbenbildung effektiv verhindern.

5. Zusammenfassung und Zukunftsperspektiven

Angebot von auf Mikronadeln-basierten Verabreichungssystemenschmerzlos, minimalinvasiv, effizient, sicher und patientenfreundlich​ Lösungen für die Behandlung pathologischer Narben. Bestehende Studien-die mechanische Modulation, Mono-/Kombinationspharmakotherapie, Gentherapie, PDT und Ferroptose-Induktion umfassen-haben MNs als avielseitige Plattform mit mehreren -Mechanismen.

Die größten Herausforderungen bleiben jedoch bestehen:

Verbesserndmechanische Festigkeit​ ohne die Biokompatibilität zu beeinträchtigen

VerbesserungBeladungskapazität für Medikamente​ undFormulierungsstabilität

Erreichenräumlich-zeitlich präzise Freisetzungskontrolle

Ausweitung der Produktion unterGMP-konformBedingungen

Dirigierenstrenge klinische Studien​ um die Lücke zwischen Bank- und-Betttisch zu überbrücken

Alsneuartige Biomaterialien, 3D-Druck und KI-gesteuertes Design​ konvergieren, MNs sind bereit, etwas zu bringenrevolutionärer Wandel​ sowohl für die Behandlung als auch für die Prävention pathologischer Narben-und läutet eine Ära der wirklich präzisen Behandlung fibrotischer Störungen ein.