Im Anschluss an unsere vorherige Serie zur Interpretation der FDA-Definition, der Regulierungsrichtlinien und Sicherheitsrisiken für Mikronadelprodukte meldeten sich viele Praktiker aus der Industrie zu Wort und äußerten ihre Beobachtungen, dass der Regulierungsrahmen der FDA für Mikronadeln spürbaren Einfluss auf die Überprüfung inländischer Produkte in China ausgeübt hat. Die meisten inländischen Mikronadelgeräte aus Metall der Klasse II sind unter Rollnadeln (20-03-05) registriert, einer Unterkategorie traditioneller chinesischer medizinischer Instrumente im Klassifizierungskatalog für Medizinprodukte. Einige Produkte sind unter dem Namen „Mikronadel-Transdermalpflaster“ registriert und folgen damit ebenfalls dem Regulierungsweg für traditionelle chinesische medizinische Instrumente.

Mehrere Leser erwähnten im Ausland entwickelte Mikronadeln aus einkristallinem Silizium. Ein von NanoPass (Israel) hergestelltes Produkt erhielt 2019 die Zulassung für den Import von Medizinprodukten der Klasse III nach China und ist damit eines der wenigen kommerziell erhältlichen Mikronadelprodukte aus einkristallinem Silizium weltweit. Dieses Gerät wurde 2009 von der FDA als Medizinprodukt der Klasse II unter dem Handelsnamen MicronJet 600 zugelassen und offiziell als bezeichneteinlumige intradermale Nadel. Ihre physische Form unterscheidet sich erheblich von den in der Öffentlichkeit bekannten kosmetischen Mikronadeln; Funktionell ähnelt es einem intradermalen Injektor mit kurzer Nadel. Während der FDA 510(k)-Zulassung wurden traditionelle intradermale Spritzen von Terumo und BD als Prädikatsgeräte ausgewählt, um eine weitgehende Gleichwertigkeit nachzuweisen.

In Kreisen der klinischen Forschung der ÜbersichtsartikelMikronadelgestützte Therapeutikaabgabe und Biosensorik in klinischen Studien(DOI:10.1016/j.joonrel.2023.07.023) ist die erste umfassende Übersicht, die sich ausschließlich klinischen Studien mit Mikronadeln widmet. Dieser Artikel stützt sich auf die wichtigsten Erkenntnisse dieser Veröffentlichung und beschreibt systematisch technische Kategorien, klinische Szenarien, wichtige Studienergebnisse und Branchentrends bei Mikronadeln, die in der klinischen Forschung untersucht werden.

Mikronadelgestützte Therapeutikaabgabe und Biosensorik in klinischen Studien

Abstrakt

Mikronadeln (MNs) sind Vorsprünge im Mikrometerbereich, die in verschiedene Geräteplattformen integriert sind. Sie werden umfassend für die therapeutische Anwendung sowie für die In-vivo- und Ex-vivo-Biosensorik untersucht. Mikronadeln profitieren von herausragenden Vorzügen wie der minimalinvasiven schmerzfreien Verabreichung, der Möglichkeit der Selbstanwendung und der Kompatibilität mit verschiedenen therapeutischen Nutzlasten und sind daher vielversprechend für die lokale und systemische Arzneimittelabgabe. Diese Übersicht fasst weltweite klinische Studien zu Mikronadeln zusammen, die seit 2007 begonnen wurden. Die getesteten Mikronadelgeräte werden in fünf Kategorien eingeteilt: hohle Mikronadeln, Mikronadelpflaster, Hochfrequenz-Mikronadeln, Mikronadel-Roller und andere Spezial-Mikronadeln. Es wird eine systematische Analyse durchgeführt, die Mikronadelkonfigurationen, Testzeitpläne und geografische Verteilung umfasst.

Schlüsselwörter: Mikronadeln; klinische Studien; Arzneimittelabgabe; Diagnosetechnologie; innovative Therapeutika; Polymermaterialien

Einführung

Mikronadeln sind Vorsprünge im Mikrometerbereich, die typischerweise mehrere hundert Mikrometer lang sind. Sie können auf Rollen, stiftförmigen Therapiegriffen, Pflasterträgern oder herkömmlichen Spritzen montiert werden. Ihr Kernmechanismus beruht auf der Erzeugung zahlreicher vorübergehender Mikrokanäle über die Hautbarriere, um das Eindringen therapeutischer Wirkstoffe in lebensfähige Hautschichten zu erleichtern. Bestimmte Designs können einen direkten Wirkstoffeintritt in den systemischen Kreislauf ermöglichen. Mehrere Mikronadelgeräte zeichnen sich durch geringe Schmerzprofile, einfache Bedienung, Eignung für den Heimgebrauch und günstige Sicherheitsprofile aus und haben die klinischen Tests abgeschlossen und sind kommerziell erhältlich.

Diese Studie durchsuchte die öffentliche Datenbank ClinicalTrials.gov und identifizierte 127 klinische Studien, die einen direkten Bezug zur Mikronadeltechnologie haben. Die getesteten Geräte wurden in fünf Gruppen eingeteilt: Hohlmikronadeln, Mikronadelpflaster, Hochfrequenz-Mikronadeln, Mikronadelroller und verschiedene Mikronadeln. Hohle Mikronadeln werden weiter in Mikroinjektions- und Nicht-Injektions-Biosensortypen unterteilt; Mikronadelbasierte Pflaster umfassen auflösbare Pflaster, beschichtete Pflaster und nackte Pflaster, die ausschließlich zur Vorbehandlung der Haut bestimmt sind.

Kategorien von Mikronadeln, die in klinischen Studien eingesetzt werden

2.1 Hohle Mikronadeln

Hohle Mikronadeln stellen die am häufigsten verwendete Modalität in klinischen Studien dar und machen 33,6 % aller eingeschlossenen Studien aus. Sie werden je nach Verwendungszweck in Mikroinjektions- und Nichtinjektions-Biosensorik-Varianten unterteilt.

Mikroinjektionstyp: gibt verschiedene therapeutische Wirkstoffe intradermal an Zielgewebestellen ab;

Nicht-Injektionstyp: hauptsächlich für die interstitielle Flüssigkeitsentnahme, um eine minimalinvasive Biosensorik von Biomarkern zu ermöglichen.

Repräsentatives Gerät: MicronJet 600, entwickelt von NanoPass Technologies (Israel). Es handelt sich um ein steriles Einweginstrument, das mit drei hohlen 600 μm-Einkristall-Silizium-Mikronadeln ausgestattet ist und mit der Verabreichung aller für die intradermale Injektion zugelassenen Arzneimittel kompatibel ist.

Wichtige klinische Anwendungen

Impfstofflieferung: Eine von der Universität Hongkong durchgeführte Studie (NCT01304563) verabreichte einen trivalenten Grippeimpfstoff über MicronJet 600 und bestätigte günstige Sicherheit und Immunogenität.

Insulinabgabe: Untersuchungen des Emory University Diabetes Center haben gezeigt, dass hohle Mikronadeln eine wirksame und schmerzfreie intradermale Insulinabgabe bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes mellitus ermöglichen können.

Augentherapie: Der von Clearside Biomedical entwickelte SCS Microinjector® verwendet hohle Mikronadeln, um eine Triamcinolonacetonid-Suspension in den suprachoroidalen Raum zu injizieren und so entzündliche Erkrankungen des hinteren Segments wie Uveitis zu behandeln.

2.2 Mikronadel-Patches

• 2.2.1 Auflösbare Mikronadelpflaster

Hergestellt aus hydrophilen Polymeren. Beim Eindringen in die Haut lösen sich die Nadelspitzen lokal auf und geben geladene Medikamente in das Zielgewebe ab.

In einem von der Emory University geleiteten Influenza-Impfstoffpflaster-Versuch (NCT02438423) wurde ein Pflaster mit 100 wasserlöslichen Polymer-Mikronadeln mit einer Länge von 650 μm verwendet.

SkinJet führte eine klinische Studie (NCT03646188) durch, in der mit Doxorubicin beladene auflösbare Mikronadelpflaster für die Therapie von Basalzellkarzinomen untersucht wurden.

• 2.2.2 Beschichtete Mikronadelpflaster

Nicht lösliche Substrate mit therapeutischen Wirkstoffen, die auf Mikronadelspitzen aufgetragen sind.

Qtrypta™ (M207), ein Mikronadelpflaster zur Behandlung akuter Migräne, enthält 1987 Titan-Mikronadeln mit einer Länge von jeweils 340 μm.

Mit Abaloparatid beschichtete Mikronadelpflaster werden für die transdermale Therapie postmenopausaler Osteoporose untersucht.

• 2.2.3 Nackte Mikronadelpflaster

Tragen Sie selbst keine Nutzlast. Sie sind nur für die Vorbehandlung der Haut konzipiert und erzeugen Mikrokanäle, um die Hautdurchlässigkeit nachfolgender topischer Formulierungen zu verbessern. Das 3M Microchannel Skin System (MSS) zeigte in mehreren klinischen Studien eine hervorragende Sicherheit und Probandenverträglichkeit.

2.3 Hochfrequenz-Mikronadeln (RF).

Über Mikronadelelektroden wird HF-Energie (3 kHz–300 GHz) in die Dermis geleitet, um die Hautkoagulation zu induzieren und den Kollagenumbau auszulösen, der hauptsächlich bei der ästhetischen Verjüngung und Narbenbehandlung eingesetzt wird.

Das Handstück Endymed PRO Intensif hat die FDA-Zulassung für ästhetische Gesichtsindikationen erhalten.

Lutronic Infini ist mit einer 49-poligen austauschbaren Kartusche mit isolierten vergoldeten Mikronadeln ausgestattet, die fokussierte Hochfrequenzenergie liefern. Auswechselbare Kartuschen unterschiedlicher Größe passen sich Läsionen unterschiedlicher Größe an.

2.4 Mikronadelroller

Handgeführte Rollengeräte mit auf der Rollentrommel montierten Mikronadeln aus Edelstahl, geeignet für die Behandlung großer Hautareale. Das MTS Roller™-System von Clinical Resolution Laboratory bietet mehrere Nadellängenspezifikationen im Bereich von 0,2 mm bis 2,0 mm und wurde häufig in klinischen Studien zur Hautreparatur eingesetzt.

In klinischen Mikronadelstudien beobachtete Trends

3.1 Statistische Profile klinischer Studien

• Geografische Verteilung: Die meisten klinischen Studien zu Mikronadeln fanden in den Vereinigten Staaten statt (57 Studien), gefolgt von Europa und Ostasien.
• Zeitleistenentwicklung: Die weltweit erste klinische Mikronadelstudie wurde 2007 gestartet; Die jährliche Zahl der Versuche erreichte 2018 ihren Höhepunkt.
• Geräteparameter: Die durchschnittliche Mikronadellänge variiert erheblich je nach Modalität; HF-Mikronadeln haben mit etwa 1560 μm die längste durchschnittliche Länge.

3.2 Therapeutische Anwendungshinweise

• Medikamentenabgabe: niedermolekulare Chemikalien, Peptid- und Proteintherapeutika, zellbasierte Präparate und andere;
• Impfung: Forschung zur intradermalen Verabreichung von Impfstoffen gegen Influenza, COVID-19, Masern, Polio und andere;
• Biosensorik: minimalinvasive Echtzeitüberwachung von In-vivo-Analyten wie Penicillin, Laktose und Levodopa.

Abschluss

Dank ihres minimalinvasiven Charakters und ihrer benutzerfreundlichen Bedienung bietet die Mikronadeltechnologie vielfältige Perspektiven für die therapeutische Verabreichung, Impfung und minimalinvasive Biosensorik. Es bestehen weiterhin technische Engpässe. Zukünftige Forschungsschwerpunkte umfassen die Verbesserung der Wirkstoffbeladungskapazität sowie die Optimierung der Tragbarkeit und Echtzeit-Analyseleistung für tragbare mikronadelbasierte Sensoren. Zu den kommerziell von der FDA zugelassenen Mikronadelprodukten gehören bislang MicronJet 600, das SkinPen® Precision System und die MTS Roller™-Serie.